Nel corso degli anni, accanto alla giallista del Maine, si è delineata una serie di personaggi diventati poi volti fissi del telefilm. Parenti, amici, colleghi che hanno contribuito a dare un fondamento alle storie, nonché a rendere ancor più credibile e realistico il personaggio di Jessica Fletcher. Non semplici e indefinite figure di contorno, ma veri e propri co-protagonisti indispensabili al tessuto narrativo delle puntate. Personaggi insostituibili come il dottor Hazlitt e i due sceriffi, Tupper e Metzger, sono riusciti a rendere familiare un paese del tutto inventato come Cabot Cove.

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Dott. Seth Hazlitt (William Windom) 52 episodi (stagioni da 2 a 12)

Grande amico e confidente di Jessica, spesso un po' geloso e protettivo nei suoi confronti, il dottor Hazlitt possiede uno studio medico a Cabot Cove all'interno della sua abitazione, dove si è trasferito (prima viveva ed esercitava a Portland) in seguito alla perdita della moglie Ruth. Tradizionalista, testardo, un po' burbero ma di gran cuore, condivide con Jessica molte passioni: la cucina, la pesca e le lunghe partite a scacchi (riceverà due scacchiere in dono da Jessica nel corso della serie). La sua fiducia e stima per Jessica va di pari passo allo scetticismo che invece nutre nei confronti della polizia di Cabot Cove e di altre istituzioni in genere. Infatti trova nello sceriffo Tupper il bersaglio preferito per la sua ironia. Seth ha una sorella che vive nel Sud Carolina e un fratello, Richard, che abita nel Mariland. Con quest'ultimo si riappacifica dopo molto tempo (La maledizione di Daanav); il rapporto tra i due si era interrotto anni prima a causa di una certa Molly, un amore conteso. Il dottor Hazlitt fa la sua comparsa all'inizio della seconda stagione e rimane al fianco di Jessica fino alla conclusione della serie. L'attore che lo ha interpretato, William Windom, era già comparso in un episodio della prima stagione (Doppio Funerale) in un altro ruolo. Dell'attore ricordiamo la sua partecipazione a diverse serie televisive tra le quali Bonanza, Love Boat e Star Trek. Per il cinema ha interpretato Il buio oltre la siepe (1962).

Sceriffo Amos Tupper  (Tom Bosley) 18 episodi (stagioni da 1 a 4)

Calmo e pacifico di natura, pancia rotonda, un po' ingenuo e superficiale nelle indagini, Amos Tupper è il primo sceriffo della cittadina del Maine. Sul luogo del delitto arriva quasi sempre dopo la Fletcher ma non disdegna del tutto la sua presenza, anzi, si avvale volentieri del suo fiuto infallibile, anche se non ama ammettere i continui meriti dell'amica scrittrice che, d'altro canto, è bravissima a fargli credere che sia lui a condurre ogni indagine. Per questo motivo spesso è oggetto di scherno da parte del dottor Hazlitt che si diverte a punzecchiarlo. Jessica, sempre molto rispettosa, anche in questa circostanza, sa essere la perfetta mediatrice fra i due, smorzando le pungenti battute di Seth. Buongustaio com'è, lo sceriffo non disprezza certo le capacità culinarie della signora Fletcher. In particolare va pazzo per le torte e per la zuppa di pesce alla Cabot Cove, piatto forte della nostra scrittrice. Allevato da una madre vedova e cresciuto con pochi mezzi, Amos, prima di entrare in polizia ha svolto vari lavori fra i quali l'autista di pullman, esperienza, quest'ultima, che si rivelerà utile nella risoluzione di uno dei tanti casi d'omicidio della serie. Eterno scapolo, Tupper, ha una sorella minore, Winnie. Una volta abbandonato l'incarico di sceriffo alla fine della quarta serie, si trasferirà dai parenti nel Kentucky. L'ultimo episodio in cui compare è Benedict Arnold ha dormito qui. Nelle vesti dell'indimenticabile Amos c'è l'attore Tom Bosley, noto soprattutto per il telefilm-cult Happy Days. Ha realizzato insieme ad Angela il film La vita privata di Henry Orient, nel 1964.

Sceriffo Mort Metzger Ron Masak 39 episodi (stagioni da 5 a 12)

A prendere in mano le redini della stazione di polizia di Cabot Cove, una volta uscito di scena il vecchio Amos, sarà un poliziotto di New York: Mort Metzger. L'episodio di passaggio è il 3° della quinta stagione, La scomparsa del Signor Penroy. Convinto di essersi definitivamente sbarazzato di grossi crimini e complicati casi d'omicidio che lo assillavano nella grande città, Metzger crede di aver trovato in Cabot Cove una sorta di paradiso terrestre dove poter rilassarsi e giocare a golf...ma si ricrederà presto! A differenza di Tupper, il nuovo sceriffo non tollera volentieri l'intromissione della Fletcher nelle indagini, tanto che inizialmente si scontreranno. Indagine dopo indagine imparerà poi ad apprezzare l'efficiente aiuto della scrittrice. Mort ha un fratello, Wayne Metzger, che reduce da alcuni problemi con la giustizia a New York, lo raggiunge a Cabot Cove. Fra i due non corre buon sangue, soprattutto quando Wayne verrà coinvolto nuovamente in un crimine. Jessica verrà ancora una volta in aiuto, scagionandolo e permettendo così ai fratelli di riallacciare i rapporti. Tipo robusto, modi "da duro", Metzger è sposato con Adele, un tipo abbastanza bizzarro, logorroica fino allo sfinimento e insegnante di difesa personale (in un episodio uno studente di 100 chili le scivola addosso costringendola a una temporanea immobilità!). La particolarità di questo personaggio è che se ne sente sempre parlare ma non compare mai fisicamente. Altra spalla di Metzger è il suo vicesceriffo Floyd McCallum (Will Nye) col quale condivide l'ufficio: capello rosso e sguardo non proprio da furbo, Floyd ricorda il comico Stanlio (Stan Lauren). Ron Masak, prima di vestire i panni di Metzger, era apparso in due episodi del telefilm recitando diversi ruoli: Delitto con dedica (stagione 1) e L'amico fantasma (stagione 3). L'attore, inoltre, è apparso in molte serie tv americane (Magnum P.I., Arnold).

Sindaco Sam Booth (Richard Paul) 7 episodi (stagioni da 3 a 7)

Il primo cittadino di Cabot Cove è Samuel Booth, chiamato confidenzialmente col diminutivo Sam. Nonostante occupi la carica di sindaco da diversi anni, i cittadini, Jessica e Seth compresi, non dimostrano di avere grande fiducia in lui. Con la sua aria un po' gigiona, gli atteggiamenti infantili e altezzosi, il capello sempre ben pettinato, il sindaco nulla-facente di Cabot Cove si preoccupa solo della sua reputazione, e per difenderla spesso non esita a comportarsi da voltagabbana. Possiede un bulldog di nome Winston. Sam entra a far parte della serie a partire dalla quarta stagione, nell'episodio Necrologio per un vivo. L'attore che gli ha prestato il volto, Richard Paul, ha recitato in numerose serie tv americane (Beverly Hills, Happy Days). E' morto nel 1998.

Capitano Ethan Cragg (Claude Akins) 4 episodi (stagione 1)

Sempre pronto a soccorrere la vecchia amica Jessica, per un lavabo rotto o per un problema all'impianto elettrico, il Capitano Cragg è anche l'uomo tuttofare del villaggio. Volto simpatico, corporatura robusta, animo un po' rude e pragmatico, il Capitano possiede un'imbarcazione e lavora al porticciolo di Cabot Cove. Le sue passioni sono il gioco del poker, nel quale trova in Amos Tupper lo sfidante preferito, e, come molti abitanti del paese, la pesca, spesso in compagnia della Fletcher. Il personaggio di Ethan, che compare solamente in quattro episodi della prima stagione della serie, è interpretato da Claude Akins, morto nel 1994. Debuttò come attore cinematografico nel 1953 accanto a Deborah Kerr, Burt Lancaster e Montgomery Clift nel memorabile Da quì all'eternità, di Zinnerman.

Harry Pierce (John Astin) 3 episodi (stagione 2)

Agente immobiliare di Cabot Cove (fu lui a vendere alla Fletcher la famosa villetta vittoriana) e amico di vecchia data di Jessica e del defunto marito Frank, il personaggio di Harry Pierce appare in tre episodi della seconda stagione. Nel suo ultimo episodio, Il filo della morte, Harry assumerà l'incarico di sceriffo quando Tupper decide (momentaneamente) di andare in pensione, ma rivelerà di avere poca stoffa per fare il poliziotto. La sua avidità per il denaro lo porterà a compiere un delitto, decretando così la sua uscita di scena. Sarà Jessica, a malincuore, a incastrarlo e a farlo arrestare. Famoso caratterista, John Astin (noto soprattutto come Gomez nella serie La Famiglia Addams) appare in altri due episodi de La Signora in Giallo nelle vesti di altri personaggi (stagione 1, 11). Ha inoltre diretto la puntata Il delitto è di scena (stagione 3).

Loretta Speigel (Ruth Roman) 3 episodi (stagioni 4, 5, 6)

Loretta è la proprietaria del salone di bellezza di Cabot Cove che porta il suo nome. Tinto di rosa, dall'insegna ai caschi per la permanente, il piccolo centro estetico è il luogo del pettegolezzo, dove le notizie si apprendono in anticipo su tutti. Loretta, che per mantenersi piacente agli occhi della clientela si sottopone in segreto a una collagene-terapia, pettina gran parte delle signore del paese ma non riesce a far cambiare acconciatura a Jessica. Ha come aiutante Corinne (Sally Klein) una manicure che silenziosamente origlia i discorsi delle clienti. L'attrice che interpreta Loretta è stata protagonista al cinema accanto a Farley Granger in L'altro uomo - Delitto per delitto, uno dei thriller più belli diretti da Hitchcock (1951). Ruth Roman è morta nel 1999.

Eve Simpson (Julie Adams) 10 episodi (stagioni da 4 a 9)

Assidua frequentatrice del salone di bellezza, Eve Simpson lavora come agente immobiliare a Cabot Cove. Cotonatissima, vanitosa, dall'umorismo un po' cinico, è sempre a caccia di un grosso affare che possa portarla al successo. Ma la sua più grande passione sono gli uomini, spesso quelli già ammogliati. La simpatica Eve entra a far parte del cast insieme alle altre "ragazze di Loretta", nell'episodio della quarta stagione Beverly di Giovedì, ma, a differenza di Phyllis e Ideal, appare in più episodi, rimanendo fino alla nona stagione. E' interpretata da Julie Adams (Il mostro della laguna nera, Il traditore di Forte Alamo). Era nel cast delle soap opera cult degli anni ottanta Capitol e General Hospital.

Phyllis Grant (Gloria DeHaven) 3 episodi (stagioni 4, 5, 6) 

La bionda delle "ragazze del salone di Loretta" è la proprietaria dell'agenzia di viaggi di Cabot Cove. Ha avviato l'attività anni prima assieme al marito, e ha trovato sostegno nel proprio lavoro una volta rimasta vedova. Jessica, sempre in giro per il mondo, è la sua più affezionata cliente. Phyllis è interpretata da Gloria DeHaven, vecchia gloria hollywoodiana e cantante. Tra i suoi lavori ricordiamo L'allegra fattoria (1950) di Charles Walters.

Ideal Molloy (Kathryn Grayson) 3 episodi (stagioni 4, 5, 6)

Viso paffuto, labbra a cuoricino, golosa di dolci, Ideal è la mora della compagnia, sognatrice e un po' falsa-ingenua. Il suo aspetto e i suoi modi ricordano quelli dei Betty Boop. Ha l'abitudine, assieme a Loretta e Corinne, di andare al cinema il martedì sera. Dietro i panni della romantica Ideal, c'è una grande attrice e soprano americana, Kathryn Grayson, che con Angela ha diviso il set di Nuvole Passeggere, un film musicale del 1946. Al cinema la ricordiamo in Show Boat, di George Sidney, ispirato al bellissimo musical di George Gershwin.